幻影移形：Nat. Chem.报道酚的对位至间位异构化
有机化学
作者：X-MOL
2024-06-08
在天然存在的生物活性分子中，酚类物质非常常见，包括许多人类饮食中也不乏它们的身影。比如，正在喝茶的读者，品尝着茶汤里就有茶多酚，而正在吃樱桃、葡萄的读者，少不了要感受花青素、单宁酸的滋味。当然，酚类不可能只管人类的吃吃喝喝，在医药、功能材料和有机合成领域，它们也具有不可忽视的重要地位。2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中有约六成含有苯酚或酚醚结构。值得注意的是，酚的取代模式，即其芳环上取代基团的相对位置，对其理化性质和生物活性具有重要影响。取代模式既影响羟基的键解离能和酸度，也影响芳环的氧化还原性。因此，酚类的同分异构体可以表现出非常不同的行为。例如，L-酪氨酸（羟基在对位）是一种常见的氨基酸，对蛋白质合成和正常细胞功能来说是必需的，而其间位异构体则是一种可抑制细胞生长并导致蛋白质错误折叠的毒素，被一些生物体用作化学防御。由于羟基具有邻位、对位定向效应，间位取代酚历来难以合成，经常需要从头合成芳香环或者从已有的官能团安装酚氧。如果能有方便的方法给酚的羟基换个位置（最好简单的就像是巫师念一句“幻影移形”的魔咒一样），进行酚的对位至间位异构化，或许是一个不错的选择，但是这种转化面临着以下挑战（图1a）：1）酚的C-O键和C-H键相对较强（~110 kcal mol-1），要发生选择性异构化必须在没有明确热力学驱动力控制区域选择性的情况下断开和重整；2）酚取代基异构化仅有的两个例子是叔丁基苯酚和溴代苯酚，两者都需要苛刻的反应条件，并只能得到混合物。
近年来，加拿大麦吉尔大学的Jean-Philip Lumb教授（点击查看介绍）课题组致力于探索酚类去芳构化为邻苯醌的方法以合成多官能团化芳烃。近日，他们报道了一种酚类羟基“幻影移形”的方法（图1a），该过程取决于相应邻醌的区域选择性重氮化，从而直接从常见且易得的对位酚获得间位酚。该反应表现出良好的化学选择性，能够应用于后期合成中。具体过程如下（图1b）：首先，酚经邻位氧化选择性地在C2位安装必需的氧原子，并通过C4位β-取代基区分C1和C2位羰基。随后，在β-取代基的作用下进行C1位区域选择性重氮化反应并得到相应的重氮化物，再经还原便可得到间位酚产物。该反应虽然不比念一句魔咒来的轻松，但却远远好过从头合成芳环。相关成果发表在Nature Chemistry 上。
图1. 1,2-酚转位的挑战和发展。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者在DMF中用略过量的2-碘酰苯甲酸（3，IBX）氧化酚1得到4-苄氧基-邻醌（2）的均匀溶液，随后通过套管添加到磺酰肼（5a-5c）溶液中以探索2的区域选择性重氮化反应条件（图2a）。结果显示2,4,6-三异丙基苯磺酰肼（TPSH，5c）在C1位进行选择性缩合并有利于α-消除而非共轭加成，从而以两步、81%的产率得到重氮醌4。进一步优化发现pH和温度对重氮醌的区域选择性和产率具有重要影响（图2b），例如：酰肼5c和4-叔丁基邻醌10在无酸的条件下进行反应时得到了重氮醌异构体混合物（11a：11b =4.0:1.0，总产率仅为44%），而在乙酸存在下于-46℃进行缩合时产率（94%）和区域选择性（11a：11b =6.3：1.0）均显著提高。为了完成形式异构化，作者对重氮醌还原条件进行筛选，发现[(CH3CN)4Cu]PF6（10 mol%）和次磷酸（H3PO2）水溶液能够有效将11a/11b混合物还原为3-叔丁基苯酚12p和9的混合物（两者比为5.6:1.0），总产率为97%。
图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.
在最优条件下，作者对酚的底物范围进行了考察（图3），结果显示甲基醚（12a）、苯基醚（12b）、苄基醚（12c）、烯丙基醚（12d）、新戊酸苯酯（12e）、市售(R)-2-(羟基苯氧基)-丙酸酯（12f）、乙酰保护的β-熊果苷（12g）、对乙酰氨基酚（12h）以及2-吡咯烷酮（12i）、吡咯（12j）、哌啶（12k）、甲硫基（12l）取代的苯酚均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得单一的间位异构体，尽管12k的产率较低（20%）。其次，4-甲基（12m）、乙基（12n）、异丙基（12o）、4-叔丁基（12p）、4-三苯甲基（12q）取代的苯酚、侧链带有亲核试剂的底物（12r和12s）、Boc保护四氢异喹啉衍生物（12u）、4-苯基苯酚（12v）甚至天然产物紫檀芪（12w）均能实现这一转化，以中等至较好的产率得到间位和对位异构体混合物（m:p=1.5:1.0~7.7:1.0）。值得一提的是，多取代酚（12x-12ab）进行反应时得到单一的间位异构体，尽管某些多取代重氮醌的还原需要加热到60 ℃（12y-12ab）。
图3. 底物范围。图片来源：Nat. Chem.
最后，作者对该方法进行了合成应用，具体而言：1）依折麦布13是一种常用的胆固醇吸收抑制剂，其在标准条件下能够一步法构建间-依折麦布14（图4a），而先前的方法需要从头合成（~8步）；2）从天然存在的对位异构体(R)-辛弗林15（从柑橘中提取）出发，经N-Boc保护（15→16）、间位异构化（16→17）和脱保护（17→18）三步便可合成α1-肾上腺素受体激动剂 (R)-phenylephrine 18（图4b），同时ee值不受影响，而先前的方法则需要由苯乙酮经至少9步转化制备而成并且需要不对称氢化；3）染料木素19是黄酮类天然产物家族的代表成员并具有一系列生物活性，其可以一步法获得间位异构体20（图4c），先前则需要从21出发经三步转化合成；4）尽管L-酪氨酸及其衍生物很容易从大自然中获得，但是自然丰度相对较低的间-酪氨酸则需要从头合成（即L-丝氨酸26经四步转化）。相比之下，市售Boc-(22)或Fmoc-(23) 保护的L-酪氨酸甲酯经间位异构化便可分别以70%和82%的产率获得24和25并且m:p≈4:1（图4d）；5）农用化学品吡丙醚27经Ritter发展的羟基化反应获得对位异构体28，再经间位异构化反应以41%的产率获得相应的间位异构体29（图4e）；6）Stahl通过简单羰基化合物的缩合和有氧氧化合成间位取代酚（图4f），而作者使用Stahl的方法制备了3-苯基-5-叔丁基苯酚30，然后以58%的产率将其异构化为31和32的混合物（两者比例为2.4:1.0）。同样地，作者使用Stahl方法制备3-二氢菲酚33，再通过先前报道的铜催化二氢菲酚的有氧氧化/脱氢反应合成大位阻4-菲酚35。
图4. 复杂底物中的应用。图片来源：Nat. Chem.
总结
Lumb课题组通过相应邻醌的区域选择性重氮化，直接从更常见且更易得的对位酚获得间位异构体。该反应表现出良好的化学选择性，使其能够在后期合成中广泛应用。毫无疑问，酚类对位至间位异构化不仅为药物相关小分子的多样化创造了新机会，而且能缩短一些复杂化合物的合成路线并减少成本。
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A para- to meta-isomerization of phenols
Simon Edelmann, Jean-Philip Lumb
Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01512-1
导师介绍
Jean-Philip Lumb
https://www.x-mol.com/university/faculty/4615